Meg studierte zunächst Kommunikationswissenschaft. Mit dem Schauspielern begann sie nur, um ihr Studium zu finanzieren. Als sie merkte, dass sie mit der Schauspielerei Erfolg hatte, brach sie das Studium ab.
Ihre ersten großen Erfolge feierte sie mit "Top Gun – Sie fürchten weder Tod noch Teufel" und ihrer Rolle in "Harry und Sally". Der Satz "Ich will das, was sie hatte!" aus dem Film "Harry und Sally" ist legendär.
Ihre große Beliebtheit hängt stark damit zusammen, das sie stets die Rolle der charmanten und romantischen Frau spielte. Mit dieser Gewohnheit brach sie erst in neueren Filmen, allerdings konnte sie nicht an die Erfolge ihrer großen Romantik-Komödien anknüpfen.
In "Kate und Leopold" ist Meg an der Seite von Hugh Jackman zu sehen. Ein Zitat von Megs Charakter Kate: "Ich bewege mich so fort, wie es die Natur vorgesehen hat: In einem Auto."
1989 sollte Meg Ryan die Rolle der zuckerkranken Shelby in "Magnolien aus Stahl - Die Stärke der Frauen" übernehmen. Sie zog aber die Rolle in "Harry und Sally" vor.
